肝豆状核变性讲座

发表时间:2013年3月15日 浏览次数:

【概述】
    早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先后发现一组病例,临床酷似多发性硬化的表现,而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑,命名为假性硬化症。1912年Wilson证实青少年发病的假性硬化症,其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性,命名为进行性肝豆状核变性。1921年Hall汇集文献68例进行详细探讨,明确上述两种疾病实为同一疾病,定名肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration ,HLD)或Wilson氏假性硬化症,后人又称为Wilson病(Wilson’s disease,WD)。据欧美流调统计,本病发病率为0.2/10万人口,患病率为1/10万人口,杂合子为1/4000人口。日本资料患病率约1.9~6.8/10万人口,杂合子高达6.6~13/1000人口。国内虽缺乏本病的流调资料,但安徽中医学院神经病学研究所附属医院1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例,可见本病在我国并不少见。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍,造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着,而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一,临床出现多种多样的临床表现,如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。
【病因病机、发病机制】
一、中医病因病机
    我们认为,本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚,诸证皆因之而起。肾阴(精)素亏,精不化血,精血两虚,筋脉失养,乃至火生风动,故肢体震颤、拘急僵直;肾阴(精)不足,虚火内生,火性炎上,心神被扰,则神志癫狂;火灼肝胆则胆热液泄,发为黄疸;肝胆湿热久蕴,肝络瘀热互结,积聚成痞积;积聚日久,经隧不通,津液不能输布,聚津为湿为水,发为膨胀;肝失条达,肝气横犯脾土,脾失健运,痰浊郁毒内生,上泛阻于舌本,乃见口涎唾滴,构音不清;郁毒循肝脉上注于目,角膜呈色素之环;肾阴不足,精不生髓,脊骨失濡,故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之,皆缘先天禀赋不足,肾中阴精匮乏所致。
二、西医病因及发病机制
    正常成人每天从食物中吸收铜约2~4mg,进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后,90%~98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白;仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合,其大部分经胆道系统排泄,极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病,但其铜代谢异常的机理,迄今尚未完全阐明,目前较为公认的是:胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。
【病理】
       HLD的肝脏病理变化,一般呈小叶性肝硬化,表面有大小不等的结节,光镜示肝细胞严重坏死,肝纤维囊高度细胞浸润;萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生,组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、高电子密度的溶酶体,内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴,有界膜包绕,部分界膜不清,组化证实有大量铜沉积.大脑半球常呈现不同程度萎缩,基底节额断面见豆状核色素沉着加深,可见软化空洞灶;不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶.光镜:主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等,后者的特征变化是,出现变性星形细胞(Alzheimer Ⅰ型细胞)和Opalski细胞,尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。
【临床表现】
一、症状与体征
    临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道,约70%的HLD患者以神经症状为首发症状,肝脏症状次之。但我们统计近7年1011例患者以神经症状起病者480例(47.48%),肝脏症状起病者404例(39.96%),其次为骨关节及肾脏损害症状。
    (一)神经精神症状
    1.震颤 早期常限于上肢,渐延及全身.多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样的姿位性震颤,可并有运动时加重的意向性震颤。
    2.发音障碍与吞咽困难 多见于儿童期发病的HLD.说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言.吞咽困难多发生于晚期患者。
    3.肌张力改变 大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
    4.癫痫发作 较少见。作者总结418例HLD中,11例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作,其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作,仅1例为失神发作。
    5.精神症状 早期病人智能多无明显变化,但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数HLD具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等,可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊为精神分裂症。
    (二)肝脏症状 以肝脏症状为首发症状有:
    1.通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆状核变性.临床表现为,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸,病情迅速恶化,多于一周至一月左右死亡,常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡,往往在其同胞被确诊为HLD后,回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当、强力驱铜和庇肝综合治疗,半数以上可获缓解。
    2.约半数患者在5~10岁内,出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水,不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时,肝脏可轻度肿大或不能扪及,肝功能轻度损害或正常范围,但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前,及时行系统驱铜治疗,常可长期防止肝脏和脑症状出现。
    3.少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水,酷似肝硬化的表现.经数月至数年,消化道症状迁延不愈或日益加重,而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状.神经症状一旦出现,肝症状迅速恶化,多于几周至2~3月内陷入肝昏迷.因此对原因不明的肝硬化少儿患者,如进行详细的神经系统检查,往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征,再进一步行铜代谢检查,可获得早期诊断和及时治疗。
    4.部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大,并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除或/及门脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
    5.肝症状发生于其他症状后
    (1)先出现神经症状,长期误诊或不规则驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。
    (2)以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。
    (三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环,K-F环) 肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。
二、临床分型
    (一)潜伏型(亚临床型) 一般为先证者的一级亲属,在进行铜代谢筛选检查时发现。
    (二)显性型(临床表现型)
    1.脑型(以神经症状为核心症状)
    (1)广义肝豆状核变性型 临床特征为:①一般于15岁以前发病;②肌僵直显著,震颤轻;③晚期呈全身扭转痉挛。
    (2)舞蹈-手足徐动型 儿童多见,以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征,少数呈投掷样运动。
    (3)假性硬化型:临床特征为:①大多于20岁以后起病;②全身震颤较明显,而肌僵直较轻。
    (4)精神障碍型 以重精神症状为首发症状,神经症状较轻或缺如,常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。
    2.脊髓型或脑脊髓型 此型极少见,脊髓型临床特征为:①多见于10~20岁男性患者;②对称性痉挛性截瘫为主要表现.如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状,称脑脊髓型。
    3.骨-肌型 临床特征为:①大多于17~18岁左右发病;②明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩;③神经症状和肝症状较轻或缺如;④病情发展缓慢,预后较良好。但作者长期随访发现,晚期也可出现肌僵直等锥体外系或/及肝脏症征。
    4.腹型 临床特征为:①5~10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病;②进展迅速,往往在一周至一月内死亡;③生前无锥体外系症状。
    5.脑-内脏混合型 本组以肝型最多见,临床表现多样,主要有下列特征:①青少年发生缓慢进行性脾肿大,酷似门脉高压症;②儿童期发生原因不明的进行性肝硬化.如晚期出现神经症状,称脑-肝型。另一部分脑型患者,不恰当或不规则治疗而达晚期,常并有肝硬化等肝症状,亦属脑-肝型范畴。此外,以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者,称肾型;以明显脑症状并心脏症状为主证者称脑-心型。
【诊断与鉴别诊断】
    一、诊断标准
    肝豆状核变性诊断标准:
    1.家族遗传史:父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
     2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
     3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
    4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。
    5.尿铜>1.6μmol/24h。
     6.肝铜>250μg/g(干重)。
     判断:①凡完全具备上述1~3项或2及4项者,可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者,应怀疑HLD。
     凡具下列情况应高度怀疑HLD患者,都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。
     1.已证实HLD患者的同胞。
    2.同胞中有幼年死于暴发性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。
     3.儿童或少年发生原因不明的肝硬变、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱,均需注意与HLD鉴别,必要时,需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。
二、鉴别诊断
    1.肝型HLD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁郁滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常;亦无角膜K-F环。
    2.假性硬化型HLD需与帕金森病鉴别,肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环,可与HLD区别。
【治疗】
一、低铜饮食
    减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分:
    1.含铜量高,禁止摄食的食物:肥猪肉、动物内脏(猪肝、牛肝)、小牛肉等肉类;蟹、虾、乌贼、章鱼、贝介类等鱼贝类;黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类;花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外,蘑菇、牡蛎、蜈蚣、全蝎等含铜量也高。
    2.含铜量较高,尽量少食的食物:小牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。
    3.含铜量低,适宜日常吃的食物:精白米面、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭(去皮去油)、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低,长期服用有轻度排铜之效。
二、中医治疗
    由于HLD多表现有肢体震颤、舞蹈样手足徐动、扭转痉挛、肌肉僵直等锥体外系症状,根据传统中医理论“诸风掉弦,皆属于肝”、“诸暴僵直,皆属于风”,不自主运动应归属于“肝风内动”,加之HLD患者均存在不同程度的肝脏损害,因而早期曾选用龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕、地龙、龟板、鳖甲等平肝熄风药物组方治疗,但临床实践证明,应用此类药物治疗不但无效反使症状加重。在对其加重原因的分析中发现上述药物含铜量均很高,用其治疗只能加重铜蓄积的缘故。
    在中医经典理论受到挑战时,1974年我们再次对HLD患者按照中医望、闻、问、切进行了认真的临床资料的观察记录和分析,发现HLD患者大多有口苦口干、口中臭秽、便干、溲赤、舌红、苔黄腻、脉弦数或弦滑等症,辨证当属湿热内蕴,分析病机可能系铜毒内蕴久而化湿化热,创用了清热解毒、通腑利尿法则,自拟组成肝豆汤治疗,结果获得了较好的临床疗效。在取得初步疗效的基础上,我们加强了从中医辨证理论角度,利用现代中药药理研究成果及方法对该治则与方药的研究,先后4次对肝豆汤的组方进行了优化修改,并研制了片剂,使之组方更为合理,疗效更为显著,服用更加方便。在其后的20多年间,肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例,观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明该方具有显著的尿及胆汁排铜作用;并对培养的HLD患者皮肤成纤维细胞及肝细胞有细胞内排铜作用。为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。
     在长期的临床实践中我们逐步发现HLD患者除多数存在热象以外,尚有其它中医证型。为此,1997年,我们再次对81例HLD患者进行了系统的中医辨证分析,结果表明除主要证型湿热内蕴外,尚存在肝肾阴虚、气血两亏、痰蒙清窍、痰火扰心型。我们还在肝豆汤(片)的基础上加减拟订了肝豆汤(片)II号,临床获得良疗效,同时也丰富了中医药治疗HLD的方法和内容,为中西医结合的进一步研究HLD奠定了基础。
三、西医治疗
    (一)二巯基丙醇(dimercaprolum)
    BAL是含双巯基的化合物,水溶液不稳定,故配成10%油剂溶液,仅供肌内注射。优缺点:BAL的优点是价格低廉,经济负担小。缺点是:①副反应多,如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗;长期连续应用,排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。
    (二)二巯丁二酸(dimercaptosuccinic acid,DMSA)和二巯丁二酸钠(sodium dimercaptosuccinate,Na-DMS) Na-DMS静注后,血浓度迅速达高峰,4小时排泄80%,无蓄积作用。优点为:①Na-DMS排铜量较高,不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外,副反应较少,可作为长期维持用药。缺点为:Na-DMS出血倾向较重,易引致严重鼻衄及皮肤紫癜,偶见上消化道出血。约55%病人治疗早期发生短暂脑症状加重。
    (三)二巯丙磺酸钠(Sodium dimercaptosulphonate, DMPS) DMPS对重金属解毒作用与BAL相似,但毒性较BAL低约20倍,排铜效果远强于BAL。优点为:在各种排铜药物中,尿排铜量最高,副反应少。缺点为:偶见粒细胞缺乏症。
    (四)D-青霉胺(penicillamine, PCA) PCA化学名为β,β-二甲半胱氨酸(β,β-dimethyl cysteine),它是青霉素的水解产物,临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。  优点为:尿排铜增加达24.4μmol/24h,仅次于DMPS,而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为:(1)副反应多,早期易发生过敏反应和白细胞减少,长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应;(2)长期服用, 排铜作用逐渐衰减。因此,尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗,但由于多种副反应,使需要终身服用排铜的HLD,往往被迫停药。因此,作者倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。
     (五)依地酸二钠钙(calcium disodium edtate,CaNa2EDTA) 口服吸收差,临床常采用肌内或静脉注射,于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液,但不能进入红细胞内,药物属水溶性,故不易透过血-脑屏障,脑内浓度极低。优点为:价格低廉,副反应小,尿排铜高于BAL。缺点为:(1)因与锌、铁络合远高于铜,并难以通过血脑屏障等点,临床疗效甚微;(2)连续使用,尿排铜作用渐减弱;(3)长期大剂量应用,可引起肾脏损害;(4)排锌、铁远高于排铜,故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微,目前已较少单用EDTA治疗HLD。
     (六)三乙烯羟化四甲胺(triethylene tetramine dihydrochloride,trientine,TETA) TETA是一种多胺类金属络合剂,1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收,迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合,使尿排铜增加。优点为:TETA排铜效果较高。缺点为:价格昂贵,可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。
     (七)锌制剂 多数学者证明,食物中的锌抑制铜的吸收,血液中铜和锌的含量呈负相关,血浆锌浓度增高, 铜含量相应减少。作者等(1986)对49例HLD口服硫酸锌治疗,36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD口服葡萄糖酸锌,均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。
【预后】
    本病除少数患儿出现酷似暴发性肝的临床表现,于短期内死亡外,其自然病程大多呈缓慢进行性经过,约于起病后4~5年死于肝功能衰竭,或陷入植物人状态,死于肺炎等并发症。能生存10年以上者,极少见,故预后不良。但在驱铜疗法进步的今天,绝大部分早~中期患者通过系统的中西医结合治疗,往往能获得与正常健康人相似的工作、学习和寿命。